O jogo ocorre em 1960, em uma fictícia metrópole subaquática chamada Rapture, construída no fundo do oceano atlântico, por um industrialista chamado Andrew Ryan. Rapture foi projectada para ser inteiramente auto-suficiente, produzindo energia elétrica, produção de alimento, purificação de água e sistema de defesa reforçado por aberturas vulcânicas submarinas.
Uma descoberta científica acabou com o equilíbrio da sociedade, uma jovem cientista alemã nomeada de Brigid Tenenbaum descobriu uma espécie de parasita aquático que poderia esconder puras células-tronco, chamado depois de "ADAM". ADAMs podiam ser usados para melhorar um corpo, aumentando suas capacidades físicas e mentais, curando doenças e ferimentos.
ADAM foi desenvolvido em séries de modificações genéticas que poderiam dar aos humanos poderes especiais (que usa um soro chamado EVE) e adicionava ao usuário poderes próprios. Drª. Tenenbaum criou as Little Sisters como maneira de recuperar o ADAM dos mortos, convertendo o material de dentro destes corpos de volta para uma forma usável, como os loucos habitantes da cidade começaram a matar Little Sisters para pegar ADAM, o médico chinês Yi Suchong e o projetista Gilbert Alexander, criaram uma espécie de protetor encouraçado chamado Big Daddy.
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